【科普】基因芯片技術在兒科疾病的臨床應用

基因芯片聽起來好高大上，但它并沒有想象的那么復雜，讓我們一起來揭開它的神秘面紗……

基因芯片又稱DNA芯片，它的原理是雜交測序方法，即通過與一組已知序列的核酸探針雜交進行核酸序列測定的方法。

在一塊基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探針，當溶液中帶有熒光標記的核酸序列，與基因芯片上對應位置的核酸探針產(chǎn)生互補匹配時，通過確定熒光強度最強的探針位置，獲得一組序列完全互補的探針序列，以此來發(fā)現(xiàn)拷貝數(shù)變異(CNVs)和單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，以判定樣本基因組是否存在異常。

拷貝數(shù)變異(CNVs)和單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的概念如何理解呢？

拷貝數(shù)變化(Copy number variations，CNVs)是指患者與健康對照之間基因組DNA拷貝數(shù)的差異，以及導致微缺失或微重復綜合征的基因組不平衡，如缺失、重復、擴增和非整倍體等?；蚪MCNVs通過基因缺失(或)重復、基因斷裂、位置效應、后生效應或上位效應等方式可導致各種人類疾病或功能障礙。最近研究發(fā)現(xiàn)，CNVs是許多遺傳病的細胞遺傳基礎，根據(jù)特征性的CNVs，可對遺傳病進行準確診斷。

單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種，占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每300個堿基對中就有1個，估計其總數(shù)可達300萬個甚至更多。

對以下臨床表型的疾病，建議將基因芯片技術作為一線檢測手段：

針對語言及生長發(fā)育遲緩、不明原因的智力低下、自閉癥譜系障礙及各種體征畸形等，如：杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）、脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy， SMA）、貓叫綜合征（5p缺失）、DiGeorge綜合征（22q11缺失）等，均需進行遺傳學檢查的人群等使用全基因組芯片對樣本全基因組進行掃描，檢測染色體非整倍體、大片段缺失和重復、染色體微缺失微重復、三倍體、單親二倍體、雜合性缺失、低比例嵌合等情況。

檢測的臨床意義：

① 可以明確或排除體征畸形、發(fā)育遲緩、智力障礙、自閉癥等患兒是否由染色體異常原因導致；

② 若患兒癥狀是由染色體異常引起，需進一步查找異常染色體的來源，包括對患兒父母外周血樣本進行分析，必要時需進行家系追蹤研究，以確定異常染色體是新發(fā)或遺傳；

③ 盡早明確發(fā)育遲緩、智力障礙、自閉癥等患兒發(fā)病的真正原因，以便臨床根據(jù)患者的具體情況，制定個性化的干預和診療方案，從而做到早期發(fā)現(xiàn)、為患兒和家庭及時提供有效而準確的遺傳咨詢和干預治療方案，降低病殘率；

④ 從科學的角度分析患兒發(fā)病原因，給與詳細的遺傳咨詢和指導，減輕患者家庭不必要的心理負擔等。

近年來，遺傳因素在病因構成中日益突出，染色體微缺失或者微重復是引起發(fā)育遲緩、智力障礙的重要原因，而兒童自閉癥是一個累及遺傳和環(huán)境病因的復雜疾病，但流行病學調查顯示，遺傳因素在自閉癥的發(fā)病中起到非常重要的作用。

針對以上種種，基因芯片技術無疑是檢測首選，它是近年來迅速在臨床推廣應用的一種高分辨率、高準確度的遺傳學檢測技術，一次實驗即可對兒童全基因組進行掃描，檢測多種染色體異常。該檢測方法無需細胞培養(yǎng)，報告周期短，檢測結果更加可靠、信息量更加豐富。

遺傳咨詢門診，醫(yī)生聯(lián)合遺傳學和臨床醫(yī)學的基本原理和技術，與遺傳病患者、其親屬以及相關人員，討論遺傳病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、轉歸、治療、再發(fā)風險、后代預防等問題。遺傳咨詢門診致力于為遺傳病的早期診斷、預防出生缺陷以及疑難雜癥的診治提供精準的醫(yī)學服務。另外，門診醫(yī)生對各類遺傳檢測報告進行解讀并給于咨詢者相關建議，尤其是全外基因報告、染色體報告、各種遺傳病Panel報告等。遺傳咨詢門診將以出生缺陷三級防控為基礎，進一步推進醫(yī)學遺傳學在腫瘤、個體化用藥等轉化應用。